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南ロシア・ドン地方のドン川河畔のコサックの村、ビョーシェンスカヤの商人の家庭に生れ、15世紀から自治と自由を守り続けたコサック社会に、強い影響を受ける。中学に在学中、ロシア革命が起こり、赤衛軍に加わり、革命委員会の食糧調達係としてドン地方を転戦。その体験を文学作品として表現するために作家になろうと決意。モスクワに出て、石工や人夫などになって働くかたわら文学の勉強をし、1924年『ほくろ』で文壇にデビュー。その後、短編集『ドン物語』と『るり色の曠野』を刊行し、作家としての地位を確立。
1925年、帰郷後はほとんどドンの地を離れずに創作活動を続け、ロシア革命前後を背景にコサック社会の移り変わりを雄大なスケールで描いた代表作の4部大長編『静かなドン』の執筆に専念（1925年〜1940年）。描写が中立的なため、発表当時にソ連内で政治的曖昧さを指摘されたが、スターリン賞を受賞。世界的な名声を獲得した。同作はソビエト文学の最高傑作のひとつといわれる。また、この長編と並行して、農業集団化政策の実行過程で、さまざまな矛盾と困難をはらみつつ進行する1930年代の農村の改造を主題とした長編『開かれた処女地』を書き、第1部を1932年に発表、第二次世界大戦中の中断を経て第2部は1960年に完結。ほかに長編『彼ら祖国のために戦えり』（未完）、戦争によって何もかも失った兵士の人生を描いた短編『人間の運命』や『子馬』などがある。
第二次世界大戦中は従軍作家として前線に行き、プラウダ紙などに多数のルポルタージュを発表していた。さらにナチスの残虐さを描いた短編『憎しみの科学』を発表する。1937年に最高会議代議員に選ばれ、1939年からソ連科学アカデミー会員。1941年には第1回スターリン賞（文学部門）を受け、1965年にはノーベル文学賞を受けた。